Desarrollo del esqueleto y consolidación ósea

• Embriología y desarrollo del esqueleto
• Osificación
• Crecimiento del hueso endocondral
• Consolidación Ósea
• Remodelación Ósea

Embriología y desarrollo del esqueleto

– El sistema esquelético se forma a partir del mesodermo paraxial, la lámina lateral (hoja somática del mesodermo de la pared) y la cresta neural.
– El mesodermo paraxial se condensa en bloques que en la región cefálica se llaman somitómeras y distalmente se denominan somitas.
– La importancia de los somitas es que darán lugar al desarrollo de las vértebras, caja torácica, músculo esquelético, cartílagos, tendones y dermis.
– Las somitas se diferencian en tres capas que desarrollarán distintos tejidos: dermotoma (piel), esclerotoma (hueso y cartílago) y miotoma (músculo esquelético).
– Al término de la cuarta semana las células del esclerotoma se tornan polimorfas y constituyen un tejido laxo, el mesénquima o tejido conectivo embrionario.
– Las células mesenquimáticas del tejido conectivo embrionario tienen la propiedad de migrar y diferenciarse en fibroblastos, condroblastos y osteoblastos, desarrollando los tejidos del sistema músculo-esquelético.
– Los huesos de la cintura escapular y pelviana tienen un origen diferente al esclerotoma. Se forman a partir de células mesenquimáticas de la hoja somática del mesodermo de la pared.
– En los huesos largos, las células mesenquimáticas primero dan origen a moldes de cartílago hialino, los cuales se transforman posteriormente en tejido óseo (osificación endocondral).
– En los huesos planos (ej.: cráneo), el mesénquima se diferencia directamente en tejido óseo (osificación intramembranosa).
– Cuando ocurre la osificación endocondral, la mineralización del cartílago se inicia en un punto denominado centro de osificación primario. Este centro se desarrolla en el período prenatal y se ubica en la diáfisis de los huesos largos o centro de los huesos irregulares.
– En los huesos largos siempre hay un solo centro de osificación primario, sin embargo en algunos huesos irregulares, como los huesos de la pelvis y las vértebras, se desarrollan más de un centro primario.
– Después de la aparición de los centros de osificación primarios se desarrollan los centros secundarios. Estos centros se desarrollan en el período postnatal y hasta la adolescencia. Habitualmente son dos y se ubican en las epífisis de los huesos largos.

Diferenciación del mesodermo en somitas

Diferenciación de los somitas en dermotoma, esclerotoma y miotoma.

Desarrollo de la columna

– Durante la cuarta semana, las células de los esclerotomas cambian de posición y rodean la médula espinal y la notocorda, manteniendo un orden segmentario.
– Se forman bloques que quedan separados por áreas menos compactas que contiene las arterias segmentarias.
– Se unen la mitad caudal de un esclerotoma con la mitad cefálica del subyacente. En consecuencia el cuerpo de la vértebra contiene tejido intersegmentario debido a la incorporación de éste en el molde cartilaginoso vertebral.
– Las células mesenquimáticas situadas entre las porciones cefálica y caudal del segmento de esclerotoma original no proliferan y ocupan el espacio entre dos cuerpos vertebrales precartilaginosos, formando el disco intervertebral, a la que también se une parte de la notocorda para formar el núcleo pulposo.
– La redistribución de los esclerotomas en las vértebras definitivas hace que los miotomas se dispongan a manera de puentes sobre los discos intervertebrales, y esta modificación les brinda la posibilidad de mover la columna vertebral hacia distal a medida que se va desarrollando.
– Finalmente las arterias intersegmentarias quedan a mitad de distancia sobre los cuerpos vertebrales, sin embargo los nervios raquídeos se sitúan cerca de los discos intervertebrales y salen de la columna a través de los agujeros intervertebrales.

Formación de la columna vertebral en diversas etapas del desarrollo

Desarrollo de las vértebras y sus centros de osificación»

Osificación

– La osificación se refiere al proceso de formación de tejido óseo.
– El hueso se desarrolla siempre por sustitución de un tejido conectivo preexistente, observándose básicamente tres modelos de osteogénesis: endocondral, intramembranosa y por aposición.
– Estos modelos se desarrollan desde el período prenatal (4-6 semanas de gestación en adelante) y finalizan en el esqueleto maduro del adulto.
– Estos modelos de osificación se reactivan cuando un hueso presenta una fractura a través del proceso de consolidación ósea (ver sección …)

*A pesar de que la clavícula es un hueso por morfología largo, dada su osificación intramembranosa es considerado un hueso plano

Crecimiento del hueso endocondral

– El hueso endocondral durante el desarrollo es capaz de crecer en longitud y grosor (ancho) gracias a los mecanismo de cartílago de crecimiento (fisis) y aposición respectivamente.

Desarrollo de un hueso largo a través de las fisis y centros de osificación secundarios

PENDIENTE Dibujos centros de osificación

Consolidación Ósea

– Consiste en el proceso que se inicia después de una lesión ósea (fractura), el cual es un conjunto de etapas que permiten la reparación del tejido.
– La lesión puede ser secundaria a trauma u osteotomía quirúrgica.
– A diferencia de otros tejidos que reparan con cicatriz, el hueso repara a largo plazo con un tejido que en su microarquitectura es indistinguible al tejido original.

CONSOLIDACIÓN ÓSEA SECUNDARIA
1. Inflamación Hitos: Hematoma de fractura y respuesta inflamatoria Tiempo: 1-7 días	– Inicialmente se forma un hematoma en el sitio de fractura y se produce necrosis de los bordes óseos de la fractura. – El daño de los tejidos alrededor de la fractura y la degranulación de las plaquetas producen la liberación de citoquinas que inician una respuesta inflamatoria. – Esta respuesta produce vasodilatación, hiperemia, así como migración y proliferación de neutrófilos polimorfonucleares y macrófagos. – El hematoma es reemplazado por tejido de granulación y los osteoclastos comienzan a remover el tejido necrótico. – Las citoquinas y factores más importantes de esta etapa son PDGF, TGF-β, IL-1, IL-6, PGE2, TNF-α. – Células mesenquimáticas y fibroblastos proliferan gracias a la expresión de proteínas de la familia TGF-β incluyendo las proteínas morfogenéticas óseas (BMPs).
2. Reparación Hitos: Formación de callo blando y callo duro Tiempo: 1a-2a semana en adelante	– El hematoma de fractura produce una matriz cartilaginosa y una red de nuevos vasos sanguíneos. La neovascularización entrega células progenitoras y factores de crecimiento para la diferenciación de las células mesenquimáticas a osteoblastos. – Este proceso se lleva a cabo a través de la interacción entre BMPs, TGF-β, IGFs, osteocalcina y colágeno I, V y XI. – La inflamación comienza a disminuir y se inicia el proceso de formación de nuevo tejido óseo en la forma de un callo óseo, inicialmente blando y luego duro. – Ambos callos inician su formación de forma paralela, sin embargo el callo duro demora más tiempo en su formación. – La estabilidad otorgada por la formación del callo óseo es axial inicialmente (previene el acortamiento) y de forma más tardía es angular.
	– Callo blando: corresponde a osificación intramembranosa (ver sección…) que ocurre en la periferia de la fractura a las 2-3 semanas de la lesión. Este callo es secundario a la acción de las células osteoprogenitoras y osteoblastos de la capa interna del periostio y del endostio. Se produce en paralelo con un aumento de la vascularización de la zona.
	– Callo duro: corresponde a osificación endocondral (ver sección…) que ocurre en el foco de fractura entre los fragmentos óseos, a partir de un molde de cartílago que después se osifica por la acción de los osteoblastos. Se inicia en paralelo con el callo blando, pero demora más tiempo (3-4 meses) para estabilizar de forma definitiva el foco de fractura.
3. Remodelación Hitos: Se restablece tejido óseo maduro en zona de fractura Tiempo: 1-7 años	– El nuevo hueso reticular es remodelado a través de la función conjunta de osteoblastos y osteoclastos restableciéndose su arquitectura microscópica. – Se forma hueso laminillar maduro, en cuyo proceso también actúan TGF-β, BMPs e IGFs. – En esta etapa también se restablece el canal medular.
4. Modelación (sólo en esqueleto inmaduro) Hitos: Se restablece forma original del hueso Tiempo: años	– En este proceso el hueso retoma gradualmente su forma original restableciéndose su morfología macroscópica. – Esto sólo se completa en el esqueleto inmaduro, con capacidad de crecimiento, de los niños.

PDGF: factor de crecimiento derivado de plaquetas, TGF-β: factor de crecimiento transformaste beta, TNF-α: factor de necrosis tumoral alfa, BMPs: proteínas morfogenéticas óseas, IGF: factor de crecimiento insulínico

*Terapias no estandarizadas, temas de revisión constante

Analgésicos-antiinflamatorios no esteroidales (AINEs) y consolidación

– Los AINEs se usan con frecuencia como analgésicos-antiinflamatorios en los paciente con fracturas.
– Estos medicamentos inhiben la función de las enzimas COX-1 y COX-2, fundamentales en la biosíntesis de prostaglandinas.
– Siendo las prostaglandinas mediadores de la respuesta inflamatoria en la consolidación, su inhibición podría inhibir este proceso.
– Hasta la fecha no hay evidencia clínica sólida para asociar el uso de AINEs a una inhibición de la consolidación ósea durante su etapa aguda en humanos, considerando las dosis y tiempos de uso habitual. Sin embargo la falta de evidencia no constituye una prueba de ausencia de efecto.
– La mayoría de la evidencia está basada en modelos animales, los cuales deben ser interpretados con precaución dadas las diferencias fisiológicas con los humanos.
– Se requieren de investigación en ciencias básicas en esta área y estudios clínicos controlados randomizados para poder discernir acerca del uso de AINEs en fracturas en humanos.
– Hasta entonces el uso de AINEs en estos casos podría considerarse como un eventual factor de riesgo para la consolidación ósea por lo que se recomienda en los casos de fracturas usarlos en las dosis y tiempos mínimos necesarios y evitar su uso en pacientes de alto riesgo de no unión.
– Para revisar los últimos estudios al respecto una alternativa es PubMed (www.pubmed.com) con los siguientes términos: («Anti-Inflammatory Agents, Non-Steroidal»[Mesh]) AND «Fracture Healing”[Mesh]. Se recomienda filtrar para revisar las revisiones sistemáticas.
Ref: NSAID exposure and risk of nonunion: a meta-analysis of case-control and cohort studies. Dodwell ER, Latorre JG, Parisini E, Zwettler E, Chandra D, Mulpuri K, Snyder B. Calcif Tissue Int. 2010 Sep;87(3):193-202.
Nonsteroidal antiinflammatory drugs and nonunion of humeral shaft fractures. Bhattacharyya T, Levin R, Vrahas MS, Solomon DH. Arthritis Rheum. 2005 Jun 15;53(3):364-7.

Nicotina y consolidación

– La nicotina actúa como vasoconstrictor, disminuyendo la irrigación al foco de fractura, fundamental en la consolidación ósea.
– Así también, la nicotina afecta la neovascularización y diferenciación de osteoblastos.
– Estudios clínicos han demostrado que la nicotina aumenta el riesgo de no unión y de complicaciones postoperatorias.
– Este efecto depende del tiempo y dosis de su uso, sin embargo no se ha podido determinar aún el umbral mínimo.
– La suspensión de la nicotina 4 semanas previo a una cirugía de osteosíntesis disminuye significativamente el riesgo de no unión y complicaciones postoperatorias.
Ref: Cigarette smoking increases complications following fracture: a systematic review. Scolaro JA, Schenker ML, Yannascoli S, Baldwin K, Mehta S, Ahn J. J Bone Joint Surg Am. 2014 Apr 16;96(8):674-81

Rigidez interfragmentaria y consolidación

– Para lograr una adecuada consolidación, el foco de fractura debe idealmente tener un micro-movimiento, el cual estimula la formación de callo óseo.
– El movimiento en el foco de fractura estimula la osificación endocondral (ver sección…) y una mayor rigidez estimula la osificación intramembranosa (ver sección…).
– Sin embargo tanto el exceso de movimiento, así como el exceso de rigidez del foco no permiten una adecuada formación del callo óseo.
– Es por esto que el sistema de osteosíntesis ideal debería permitir la estabilidad del foco de fractura pero sin una rigidez excesiva para lograr la formación adecuada del callo óseo.

Consolidación ósea predominante según el tipo de estabilización de la fractura

– Las estabilizaciones de los huesos pueden ser a través de inmovilización externa (ej.: yesos), fijación externa (ej.: fijadores externos) u osteosíntesis (ej.: placas y clavos endomedulares).
– La placa es el sistema más rígido y el yeso es el menos rígido. Los clavos endomedulares tienen una rigidez intermedia y los fijadores externos tienen una rigidez que depende de su configuración.

Tiempos promedio de consolidación ósea

– Estos tiempos presentan cierta variabilidad ya que la consolidación es multifactorial.
– En general son mayores en los huesos que requieren carga (extremidades inferiores).

Trastornos en el proceso de consolidación de una fractura

– Los trastornos de la consolidación de una fractura están estrechamente relacionados con los factores de riesgo que afectan la consolidación ósea.
– El diagnóstico de estos trastornos es clínico y radiográfico. Pueden ser sintomáticos o asintomáticos y el tratamiento depende de cada caso según el tipo y gravedad del trastorno de consolidación, el hueso comprometido, el tipo de paciente, etc. Este tema está desarrollado en detalle en la sección…

TRASTORNOS DE LA CONSOLIDACIÓN DE UNA FRACTURA
Tipo	Definición	Ilustración
Mal unión	– Consolidación completa, sin embargo asociada a un mal alineamiento en cualquier de los ejes anatómicos del hueso. – Puede ser sintomática en los casos severos, pero también puede ser asintomática cuando son mal alineamientos leves o huesos de baja demanda.
Retardo de consolidación	– Retraso en el tiempo normal de consolidación de una fractura. – No es posible definir un tiempo específico para todos los huesos ya que depende del tiempo de consolidación de cada uno (ver tabla…). – Se acepta por convención que si la consolidación no es completa, pero sigue avanzando después de 3 a 6 meses post fractura, es retardo de la consolidación.
No unión	– Detención permanente del proceso de consolidación ósea de una fractura, sin lograr una consolidación completa. – El tiempo límite para definir este trastorno también depende del tiempo promedio de consolidación de cada hueso (ver tabla…). – Se acepta por convención que es no unión cuando se presenta cualquiera de estas dos opciones: 1. retardo de consolidación mayor de 6 meses 2. ausencia de consolidación 9 meses post fractura y sin signos de avance los últimos 3 meses

TIPOS DE NO UNIÓN
Tipo	Condiciones	Ilustración
Hipertrófica	Inmovilización inadecuada e irrigación adecuada
Atrófica	Inmovilización e irrigación inadecuadas
Oligotrófica	Reducción inadecuada, con desplazamiento en el foco de fractura
Pseudoartrosis	No unión a la que se agrega una pseudocápsula con membrana tipo sinovial y líquido en su interior. Los canales medulares están sellados. Puede ser hipertrófica, atrófica u oligotrófica.
Infectada o séptica	No unión con foco de infección asociado. Puede ser hipertrófica, atrófica u oligotrófica.

Remodelación Ósea

– El hueso cortical y trabecular son remodelados no sólo después de una fractura, sino que lo hacen constantemente durante la vida en un equilibrio entre la actividad osteoclástica y osteoblástica.
– La masa ósea de una persona es completamente sustituida a través de la remodelación ósea cada 4 a 20 años dependiendo de su edad. En un adulto, la tasa de recambio es de 5% anual.
– Ley de Wolff: la remodelación ocurre en respuesta a un estrés mecánico. A mayor estrés aumenta la ganancia de tejido óseo y viceversa.
– Esto está relacionado con los fenómenos de mecano-transducción (transformación de energía mecánica en estímulos biológicos) y la piezoelectricidad (polarización eléctrica de algunos cristales, como es el caso de la hidroxiapatita).
– Ley de Hueter-Volkman: la remodelación se produce en paquetes microscópicos de células llamados “unidades básicas multicelulares” (BMUs), mediado por hormonas y citoquinas así como factores mecánicos. Según esta ley las fuerzas compresivas inhiben el crecimiento óseo y las fuerzas tensiles lo estimulan (ver sección…).

Trabecular bone