| Conceptos claves en genética y sus implicancias clínicas | ||
|---|---|---|
| Concepto | Definición | Implicancias clínicas |
| Ácido desoxirribonucleico (ADN) | – Polímero de monómeros de desoxirribonucleótidos configurado en doble hebra, que se encuentra en el núcleo celular y contiene la información genética de cada célula. – Cada desoxirribonucleótido está compuestos por desoxirribosa, un grupo fosfato y una de las cuatro bases denominadas adenina, guanina, citosina y timina. – El ADN contiene información biológica vital para la síntesis de proteínas y otras sustancias de cada célula, fundamentales para la replicación, crecimiento y diferenciación celular, así como regulación de otros genes, entre otras funciones. – El ADN se encuentra habitualmente asociado a las proteínas histonas, cuya configuración se denomina cromatina. |
– El ADN es relevante en los estudios de enfermedades genéticas, evaluación de riesgo de estas enfermedades y un amplio rango de otras aplicaciones. |
| Ácido ribonucleico (ARN) | – Polímero de monómeros de ribonucleótidos configurado en hebra simple, que se encuentra en el núcleo primariamente y luego se transporta al citoplasma. – Cada ribonucleótido está compuestos por ribosa, un grupo fosfato y una de las cuatro bases denominadas adenina, guanina, citosina y uracilo. – El ARN es esencial en los procesos de síntesis de proteínas, reacciones biológicas y comunicación celular. – Presenta varios tipos, algunos a cargo de la expresión génica (síntesis de proteínas) y otros con actividad catalítica. – ARN mensajero (ARNm): molécula de ARN que codifica la secuencia de aminoácidos específica de una proteína o péptido. Es transcrito desde el ADN y se transporta desde el núcleo a los ribosomas en el citoplasma, donde la secuencia de aminoácidos es traducida en una proteína o péptido en los ribosomas.. – ARN microbionucleico (ARNmi): pequeños segmentos de ARN que regulan la expresión del ARNm a través de la inhibición de la traducción. – ARN ribosomal (ARNr): ARN que es parte de los ribosomas y permite en la síntesis de proteínas. – ARN mitocondrial (ARNmt): conjunto de ARNs que participan en la síntesis de proteínas de las mitocondrias. |
– El ARN es importante, entre otros, en la detección de bacterias a través de la reacción de polimerasa en cadena (PCR). |
| Cromosoma | – Condensación de la cromatina durante el proceso de división celular, formando estructuras con forma de bastones. – Cuando se duplican, previo a la división celular tienen la forma de bastones unidos en el centro (similar a una X). – El número de cromosomas de los individuos de la misma especie es constante, excepto en mutaciones cromosómicas. En el caso del ser humano hay 23 pares de cromosomas, siendo uno de ellos los cromosomas sexuales (XX en mujeres y XY en hombres). |
– Las anormalidades en el número y/o estructura de los cromosomas se asocian a enfermedades incluyendo síndrome de Down, síndrome DiGeorge y varios tipos de enanismo. |
| Gen | – Segmento específico del ADN que contiene toda la información requerida para la síntesis de una proteína. – El gen incluye las secuencias de bases que participan en la codificación de una proteína y secuencias no codificantes que tienen otras funciones como determinar cuándo el gen es expresado. |
– Mutaciones que alteran su estructura se relacionan con un amplio espectro de patologías, incluyendo varios cáncer, enfermedades metabólicas y deformidades estructurales del organismo (ver tablas …). |
| Oncogen | – Gen anormal que procede de la mutación de un gen normal denominado proto-oncogen. – Los oncogenes pueden producir la transformación de una célula normal a una maligna, lo cual desarrollará un determinado tipo de cáncer. |
– Los oncogenes se asocian a algunos tipos de cáncer. – Ejemplo: genes fos y jun en el osteosarcoma. |
| Gen supresor de tumores o antioncogen | – Gen que evita el desarrollo de un determinado tipo de cáncer. – Al ser alterado o inactivado por una mutación, el cáncer se desarrolla. |
– No se han descrito genes supresores de tumores asociados a cáncer en el sistema músculo-esquelético. – Sin embargo estos genes están asociados a cánceres que dan metástasis óseas. Ej.: cáncer de mama y genes BRCA1 y BRCA2. |
| Mitosis | – Proceso de división celular en el cual se producen dos células genéticamente idénticas. – Este proceso ocurre en todas las células del organismo en alguna etapa de la vida, excepto en los gametos (células sexuales, ovocito y espermatozoide). |
– El grado de mitosis permite evaluar la actividad de algunos tumores músculo-esqueléticos. |
| Meiosis | – Proceso de división celular en el cual una célula diploide experimenta dos divisiones sucesivas y genera cuatro células haploides. – Esto sólo ocurre en los gametos. |
– Cuando la separación normal de los cromosomas durante la meiosis no se produce, esto resulta en gametos con exceso o déficit de un cromosoma en particular (trisomia o monosomía respectivamente). – Esto está asociado a enfermedades como síndrome de Down (trisomía 21), Patau (trisomía 13), Edward (trisomía 18), Klinefelter (X extra en hombres -XXY, XXXY, XXXXY, etc.-), Turner (déficit de X en mujeres -X0-), XXX (extra X en mujeres) y XYY (extra Y en hombres). |
| Recombinación genética | – Proceso a través del cual dos moléculas de ADN intercambian información genética, resultando en una nueva combinación de alelos. – Este proceso ocurre durante la meiosis y se puede realizar también artificialmente creando ADN recombinante. |
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| Diploide (2n) |
– Células con número doble de cromosomas, es decir, dos series de cromosomas. – En el ser humano las células presentan dos series de 23, es decir 46 cromosomas en total (excepto en los gametos). |
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| Haploide (n) |
– Células con una sola serie de cromosomas. – Esto ocurre en los gametos producto del proceso de meiosis. – Cuando dos gametos se unen en la fecundación, el ovocito fecundado deja de ser haploide y pasa a ser una célula diploide. |
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| Aneuploide | – Células con número anormal de cromosomas. – Ejemplo: triploidía: 3n (69 cromosomas), monosomía (un cromosomas menos, 45 cromosomas), trisomía (un cromosomas extra, 47 cromosomas) |
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| Exon | – Porción de un gen que codifica para el ARN mensajero (ARNm). – En otras palabras, es la porción del ADN que permite la transcripción (en total 5-10% del ADN). |
– A través de técnicas de biología molecular, los exones permiten identificar genes en el genoma (gene trapping). |
| Intron | – Porción de un gen que no codifica para el ARN mensajero (ARNm). – Considerando todo el ADN, estas porciones conforman el 90 a 95% de él. – Sin embargo la función de los intrones es fundamental, ya que contienen los promotores génicos, los elementos regulatorios y los amplificadores génicos. |
– Al ADN no codificante es materia de continuo estudio, sin embargo se ha observado que tienen un papel estructural en los cromosomas, son capaces de transcribir ARN, permiten la síntesis de diferentes proteínas a través de un mismo gen (cortes y empalmes alternativos del pre-ARNm), entre otros. |
| Promotor génico (gene promoter) |
– Región de una molécula del ADN que controla la iniciación de la transcripción de genes (ver tabla…). | – Mutaciones de los promotores génicos producen enfermedades variadas, incluyendo la enfermedad de Alzheimer. |
| Amplificador génico (gene enhancer) |
– Región pequeña de un gen que aumenta el nivel de transcripción. | – Mutaciones de esta región pueden producir alteraciones, como en la enfermedad de Hirschprung. |
| ADN mitocondrial (ADNmt) | – ADN de forma circular que se encuentra en las mitocondrias de las células. – Codifica proteínas esenciales para la función mitocondrial. – El ADNmt se origina en el ovocito y no en el espermatozoide, por lo que se hereda únicamente de forma materna. |
– Relevante en mutaciones que producen enfermedades como por ejemplo desórdenes neuromusculares, enfermedad tiroídea, cataratas y diabetes. |
| ADN recombinante (ADNr) | – ADN que es sintetizado de forma artificial a través de recombinación, división y fusión de segmentos de ADN que habitualmente no están unidos entre ellos. | – Ampliamente utilizado en biotecnología para sintetizar proteínas en otras especies. Ejemplo: insulina humana recombinante obtenida en cerdos y ganado. |
| Transgen | – Gen que es transferido de forma artificial de un organismo a otro. – El organismo al cual es transferido el transgen se le denomina transgénico. |
– Utilizado en investigación de genes. Por ejemplo ratones knockout, en los cuales el transgen produce disrupción de la expresión de otro gen y permite observar el efecto de su déficit. |
| Cariotipo | – Examen que muestra el patrón cromosómico de una especie, expresado a través de un código, establecido por convenio, que describe las características de sus cromosomas. | – Permite caracterizar patrones de distribución de los cromosomas en un individuo e identificar aberraciones cromosómicas. |
| Cariograma | – Examen que consiste en un esquema, foto o dibujo de los cromosomas de una célula en división celular, ordenados de acuerdo a su morfología y tamaño, los cuales se comparan con las características propias de la especie. | |
| Genómica | – Estudio de los genomas y las funciones de los diferentes genes. – Estudia las variantes de distintos genes (alelos) y la expresión de ellos (impronta genética o imprinting). |
– Sus aplicaciones son amplias, desde el estudio de las enfermedades genéticas hasta la respuesta de fármacos según la información genética de cada individuo (fármaco-genómica). |
| Proteómica | – Estudio a gran escala de las proteínas, en particular de su estructura y función. | – Sus aplicaciones son también muy amplias, desde el estudio de las rutas metabólicas de las células hasta la identificación de proteínas en distintos procesos fisiológicos y patológicos (biomarcadores). |
| Epigenética | – Estudio de la influencia de los factores ambientales en la expresión genética, sin producir cambios de la secuencia del ADN. | – Relevante en la investigación del cáncer, en el cual factores ambientales pueden gatillar la expresión de enfermedades. |
Cariotipo de un linfocito de una mujer: 22 pares de cromosomas autosómicos y 1 par sexual (mujer: XX)
«PLoSBiol3.5.Fig7ChromosomesAluFish» de Andreas Bolzer, Gregor Kreth, Irina Solovei, Daniela Koehler, Kaan Saracoglu, Christine Fauth, Stefan Müller, Roland Eils, Christoph Cremer, Michael R. Speicher, Thomas Cremer – Bolzer et al., (2005) Three-Dimensional Maps of All Chromosomes in Human Male Fibroblast Nuclei and Prometaphase Rosettes. PLoS Biol 3(5): e157 DOI: 10.1371/journal.pbio.0030157, Figure 7a. Disponible bajo la licencia Creative Commons Attribution 2.5 vía Wikimedia Commons – http://commons.wikimedia.org/wiki/File:PLoSBiol3.5.Fig7ChromosomesAluFish.jpg#mediaviewer/File:PLoSBiol3.5.Fig7ChromosomesAluFish.jpg
Cariotipo de un linfocito de una mujer: 22 pares de cromosomas autosómicos y 1 par sexual (mujer: XX)
«PLoSBiol3.5.Fig7ChromosomesAluFish» de Andreas Bolzer, Gregor Kreth, Irina Solovei, Daniela Koehler, Kaan Saracoglu, Christine Fauth, Stefan Müller, Roland Eils, Christoph Cremer, Michael R. Speicher, Thomas Cremer – Bolzer et al., (2005) Three-Dimensional Maps of All Chromosomes in Human Male Fibroblast Nuclei and Prometaphase Rosettes. PLoS Biol 3(5): e157 DOI: 10.1371/journal.pbio.0030157, Figure 7a. Disponible bajo la licencia Creative Commons Attribution 2.5 vía Wikimedia Commons – http://commons.wikimedia.org/wiki/File:PLoSBiol3.5.Fig7ChromosomesAluFish.jpg#mediaviewer/File:PLoSBiol3.5.Fig7ChromosomesAluFish.jpg
| Expresión Génica | |
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| Concepto | Definición |
| Expresión génica | – Proceso mediante el cual la información de un gen es utilizada para la síntesis de un producto génico funcional. – Estos productos son habitualmente proteínas excepto en el caso de los genes que codifican para la síntesis de ARN. |
| Transcripción | – Es el primer proceso de la expresión génica, mediante el cual se transfiere la información contenida en la secuencia del ADN hacia la secuencia de una proteína. – Requiere de diversos ARN como intermediarios, denominados ARN mensajeros (ARNm), los cuales se sintetizan mediante la enzima ARN polimerasa. – De esta manera, la transcripción del ADN también podría denominarse síntesis del ARN mensajero. |
| Factores de transcripción | – Proteínas que participan en la regulación de la transcripción del ADN. – Pueden actuar reconociendo y uniéndose a secuencias de ADN, modulando la expresión de genes específicos. |
| Traducción | – La traducción es el segundo proceso de la síntesis proteica, en el cual se sintetiza un polipéptido a partir del ARNm. – Ocurre en los ribosomas, tanto en el citoplasma como en el retículo endoplasmático rugoso. – El proceso de traducción tiene cuatro fases: activación, iniciación, elongación y terminación. |
Procesos de transcripción y traducción «Proteinsynthesis».
Licensed under Public domain via Wikimedia Commons – http://commons.wikimedia.org/wiki/File:Proteinsynthesis.png#mediaviewer/File:Proteinsynthesis.png
| Herencia Genética | ||
|---|---|---|
| Concepto | Definición | Implicancias clínicas |
| Genoma | – Información genética completa de una especie. En otras palabras, conjunto de genes contenidos en los cromosomas. – El genoma de los seres humanos comprende el ADN nuclear, así como el contenido en las mitocondrias. |
– Permiten el screening de los exámenes genéticos, los cuales evalúan la vulnerabilidad de un individuo hacia determinadas enfermedades hereditarias. |
| Genotipo | – Información genética de un organismo en particular, considerando las mutaciones y polimorfismo individuales. | – Permite evaluar alteraciones genéticas a través de exámenes de laboratorio que evalúan el ADN (habitualmente utilizando la reacción de polimerasa en cadena -PCR-). |
| Fenotipo | – Expresión del genotipo en función de un determinado ambiente, el cual considera la morfología, desarrollo, propiedades bioquímicas, fisiológicas y comportamiento. | – Permite evaluar alteraciones genéticas a través del examen clínico de un individuo. |
| Locus (plural: loci) |
– Ubicación específica de un gen o secuencia de ADN dentro de un cromosoma. – Se utiliza la siguiente nomenclatura: número de cromosoma; posición en el brazo corto (p) o largo (q); región; banda; sub-banda. Ej.: gen 8q32.4 (se lee “gen ocho q tres dos punto cuatro”). |
– Importante en la determinación de un mapa genético, el cual muestra la ubicación de los distintos genes en los cromosomas. |
| Alelo | – Variantes de un mismo gen o secuencia de ADN dentro de una especie. Ejemplo: pigmentación del iris. – Pueden producir cambios en el fenotipo, siendo dominantes o recesivos, sin embargo la mayoría de los alelos no producen cambios en el fenotipo. |
– Al heredarse dos alelos recesivos (homocigoto recesivo) se pueden producir trastornos como el albinismo, fibrosis, fenilquetonuria, etc. – En pocos casos, un alelo dominante (heterocigoto dominante) puede producir una enfermedad, como en la enfermedad de Huntington. |
| Dominancia y recesividad | – Relación entre alelos del mismo gen, en el que uno de ellos (dominante) se expresa por sobre otro alelo en el mismo locus (recesivo). | |
| Homocigoto | – Un organismo es homocigótico respecto a un gen cuando presenta dos alelos idénticos que codifican la misma información para un carácter. – Según el alelo puede ser homocigoto dominante (dos copias idénticas y dominantes) u homocigoto recesivo. |
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| Heterocigoto | – Un organismo es homocigótico respecto a un gen cuando presenta dos alelos idénticos que codifican la misma información para un carácter. – Según el alelo puede ser homocigoto dominante u homocigoto recesivo. |
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| Leyes de Mendel | – Conjunto de reglas básicas sobre la transmisión por herencia de las características de los organismos de padres a hijos. – Constituyen el fundamento de la genética. – Los patrones de herencia mendeliana son: autosómico dominante, autosómico recesivo, dominante ligada al cromosoma X y recesiva ligada al cromosoma X. |
– Permiten observar la herencia genética de una enfermedad y predecir en algunos casos la distribución familiar de ésta. – La herencia mendeliana se basa en la herencia monogénica (un par de genes), sin embargo hay enfermedades genéticas que dependen de más de un par de genes (poligénicas) que presentan una herencia no mendeliana. |
| Herencia autosómica | – Herencia genética relacionada con los cromosomas que no son cromosomas sexuales (par 1 al 22). – Puede ser dominante o recesiva. |
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| Herencia ligada al cromosoma X | – Herencia genética relacionada con los cromosomas sexuales (par 23). – Puede ser dominante o recesiva. |
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| Polimorfismo | – Prevalencia de más de un fenotipo (morfismo) dentro de una población de la misma especie. – Cuando se habla de un polimorfismo de nucleótido simple (PNS) se refiere a que la especie presenta alelos de ese gen específico. – Esta alteración debe presentar una prevalencia de más de 1% de la población de la especie para ser considerada como un PNS. – Si la prevalencia es menor al 1% se considera una mutación. |
– El polimorfismo es normal en una población, sin embargo el PNS de ciertas proteínas o enzimas puede estar asociados a enfermedades o a distintas respuestas a patógenos. – Ejemplo: anemia falciforme, talasemia beta, fibrosis quística. |
| Mutación | – Cambio en la secuencia de nucleótidos del genoma de un organismo. – Se puede producir espontáneamente, por daños no reparados del ADN y ARN, por errores de replicación, o por inserción o deleción de segmentos de ADN. – Las mutaciones pueden ser hereditarias, transmitiéndose de generación en generación. |
– Las mutaciones pueden o no tener relevancia clínica. – Cuando lo hacen pueden estar asociados a procesos fisiológicos (como la evolución) o a enfermedades. |
| Deleción | – Mutación en la cual hay ausencia de una sección de un cromosoma, dentro de un par de cromosomas. | |
| Duplicación | – Mutación en la cual se encuentra una sección extra en un cromosoma, dentro de un par de cromosomas. | |
| Traslocación | – Mutación en la cual una porción de un cromosoma es intercambiado por la porción de otro cromosoma. | |
| Inversión | – Mutación en la cual una porción de un cromosoma se encuentra en una ubicación normal, pero con una dirección inversa. | |
| Mosaicismo | – La mutación se encuentra al azar en todas o sólo en algunas células del organismo | |
| Patrones de herencia en enfermedades genéticas | |||
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| Tipo | Manifestación de la enfermedad según alelos | Herencia | Ejemplos de enfermedades músculo-esqueléticas |
| Autosómica dominante | Heterocigoto | – 50% de los hijos presenta la enfermedad (asumiendo que sólo un padre está afectado). – Hijos normales no transmiten la enfermedad. – No hay preferencia por género. – Habitualmente representa defectos estructurales. |
Acondroplasia Síndrome de Marfan Síndrome de Ehlers-Danlos Osteogénesis imperfecta (tipos I y IV) Exostosis múltiples hereditarias Osteocondromatosis Hipertermia maligna Polidactilia Osteopetrosis (tarda, forma leve) Displasia espondiloepifisiaria (forma congénita) Displasia epifisiaria múltiple Condroplasia metafisiaria (tipos Schmid y Jansen) Displasia de Kniest |
| Autosómica recesiva | Homocigoto | – Los padres no están afectados (habitualmente heterocigotos). – 25% de los hijos presenta la enfermedad (asumiendo que cada padre es heterocigoto). – No hay preferencia por género. – Habitualmente representa defectos bioquímicos o enzimáticos |
Osteogénesis imperfecta (tipos II y III) Osteopetrosis (infantil, forma maligna) Anemia falciforme Condroplasia metafisiaria (tipo McKusick) Displasia diastrófica Displasia de Laron Síndrome de Hurler Hipofosfatasia Raquitismo hereditario vitamina D dependiente Homocistinuria |
| Ligado al X dominante | Heterocigoto | – En el caso de que la madre esté afectada (presenta la enfermedad) y el padre no, el gen se transmite al 50% de las hijas mujeres y 50% de los hijos hombres. – En el caso de que el padre esté afectado (presenta la enfermedad) y la madre no, el gen se transmite a todas las hijas mujeres y a ningún hijo hombre. |
Raquitismo hipofosfatémico Discondrosteosis de Leri-Weill (deformidad de Madelung bilateral) |
| Ligado al X recesiva | Hombre heterocigoto (mujer heterocigoto no se afecta) | – En el caso de que el padre esté afectado (presenta la enfermedad) y la madre no, el gen se transmite a todas las hijas mujeres (quienes pasan a ser sólo portadoras) y a ningún hijo hombre. – En el caso de que la madre sea portadora y el padre no esté afectado, el gen se transmite al 50% de las hijas mujeres (quienes son sólo portadoras) y 50% de los hijos hombres (quienes presentan la enfermedad). |
Hemofilia Distrofia muscular de Duchenne Síndrome de Hunter Displasia espondiloepifisiaria (forma tarda) |
Diagrama que muestra el patrón hereditario autosómico (R=dominante y r=recesivo).
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Diagrama que muestra el patrón hereditario ligado al cromosoma X
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